W przeciwieństwie do tego,% FS u myszy Npr1 + / + pozostawało niezmieniony według TAC (n = 19). Ponownie, różnica między tymi dwoma genotypami była wysoce znacząca (P <0,004 przy powtarzanych pomiarach, ANOVA i test post hoc Scheffa). Operacje pozorowane nie miały wpływu na LVEDD, LVESD lub% FS w Npr1 + / + lub Npr1. /. myszy. Podsumowując, dane pokazują, że myszy pozbawione NPRA mają zwiększoną odpowiedź przerostową na przeciążenie ciśnieniowe. Zwiększona odpowiedź hipertroficzna w TAC Npr1. /. myszom nie towarzyszy większa indukcja aktywności kinazy białkowej aktywowanej mitogenem. Cztery szlaki kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), kinaza końca c-Jun-NH2 (JNK), kinaza regulowana pozakomórkowo (ERK1 / 2), p38a i p38a, są znane jako aktywowane w odpowiedzi na przeciążenie serca indukowane przez TAC. Aby określić, czy zwiększona odpowiedź hipertroficzna obserwowana w Npr1. /. myszom towarzyszyły zmiany w tych szlakach, badaliśmy poziom aktywacji tych czterech kinaz 7 dni po TAC, gdy wykazano, że wszystkie cztery kinazy są aktywowane (26). U myszy z operacją pozorowaną nie było różnicy w poziomie aktywacji wszystkich czterech kinaz pomiędzy Npr1 + / + i Npr1. /. myszy (Figura 8a). TAC powodował wzrost aktywacji wszystkich czterech kinaz zarówno w Npr1 + / +, jak i Npr1 (3 /. zwierzęta w porównaniu z pozorowanymi kontrolami tego samego genotypu (figura 8b), ale nie było różnic w aktywacji MAPK między Npr1 + / + i Npr1 (3 /. myszy po TAC. Dlatego nasze dane sugerują, że różnice w aktywacji MAPK nie uwzględniają zwiększonej odpowiedzi hipertroficznej obserwowanej w Npr1. /. myszy. Figura 8 Aktywacja MAPK w Npr1 + / + i Npr1. /. myszy. (a) Podstawowa aktywność MAPK w pozorowanej operacji Npr1. /. myszy wyrażone jako względna aktywność myszy Npr1 + / +. Różnice między Npr1 + / + i Npr1. /. myszy nie były znaczące. Liczby na pasku wskazują liczbę zwierząt. W tej analizie wykorzystano podzbiór zwierząt. (b) Zwiń wzrost aktywności MAPK według TAC. Dane wyrażono jako indukcję fałdu (. SE) w porównaniu z pozorowanymi kontrolami tego samego genotypu. Liczby wewnątrz pasków przedstawiają liczbę zwierząt. Wszystkie cztery MAPK były znacząco aktywowane w stosunku do pozorowanego tego samego genotypu (P <0,05 według ANOVA z poprawką Bonferroniego). Nie było znaczącej różnicy w aktywacji żadnej MAPK między Npr1 + / + i Npr1. /. myszy po TAC. Dyskusja Niniejsze badanie pokazuje, że system NPRA odgrywa bezpośrednią rolę in vivo w łagodzeniu przerostu serca. Npr1. /. myszy zwiększyły HW od urodzenia, która utrzymuje się przez całe życie. Przewlekła normalizacja BP przez podanie czterech leków przeciwnadciśnieniowych od momentu odstawienia do 4-miesięcznych dorosłych nie zmniejsza stopnia przerostu serca w Npr1. /. myszy. W przeciwnym kierunku myszy z niedoborem NPRA mają zwiększoną odpowiedź na przeciążenie ciśnieniem z wyraźnym wzrostem przerostu serca, poszerzeniem komory LV i pogorszeniem czynności serca w porównaniu z myszami typu dzikiego, nawet gdy całkowite obciążenie sercowe było podobne. Przerost serca charakteryzuje się zwiększonym wytwarzaniem białek kurczliwych i reaktywacją genów embrionalnych, w tym indukcją płodowej ekspresji genu płodowego (38). Gen ANP jest jednym z najsilniejszych reagujących na różne bodźce hipertroficzne, ze wzrostem zarówno poziomu ekspresji genu ANP, jak i liczby komórek wytwarzających ANP (39). Ta indukcja, uważana za patognomonię przerostu mięśnia sercowego (38), jest wysoce konserwatywna dla różnych gatunków i prowadzi z kolei do znacznego wzrostu poziomu ANP w osoczu (40, 41). Ekspresja i wydzielanie BNP są również podwyższone u pacjentów z przerostem serca i kardiomiopatią rozstrzeniową (40, 41). Domniemaną funkcją tych krążących peptydów natriuretycznych jest zmniejszenie obciążenia serca poprzez zwiększenie rozszerzania naczyń krwionośnych i zmniejszenie objętości płynów ustrojowych (4, 42, 43). Wiele substancji presyjnych, które są obecne na zwiększonym poziomie podczas niewydolności serca, takie jak angiotensyna II, endotelina-1 i agoniści receptora a-adrenergicznego, są również silnymi (dodatnimi) induktorami przerostu serca (43). Nie jest niespójne, że natriuretyczny układ peptydowy, z działaniami, które zmniejszają BP i BV, miałby również właściwości przeciwhipertroficzne (ujemne). Tak więc, leczenie ANP noworodkowymi szczurzymi kardiomiocytami stymulowanymi fenylefryną (PE) zmniejsza inkorporację [3H] leucyny i zwiększa apoptozę. Fizjologiczne działanie peptydów natriuretycznych jest mediowane przez aktywność cyklazy guanylanowej NPRA. Odpowiednio wspiera się bezpośredni wpływ peptydów na to, że leczenie środkami, które zwiększają poziomy cGMP (takie jak 8-br-cGMP lub zaprinast) również ma działanie przeciwhipertroficzne i apoptotyczne (13, 18. 20). [hasła pokrewne: szczepienie dur brzuszny, tomografia komputerowa cennik, rezonans magnetyczny otwarty warszawa ] [podobne: makabi, makabi warszawa, etnoliga ]
